叶向高有裁决判断能力，善于处理大事。锦衣百户王日乾是京师的奸人，跟孔学、赵宗舜、赵思圣等人相互攻击告发，刑官还没有来得及审判定罪，王日乾就进入皇城放炮上疏。刑官大为震惊，要拟定王日乾的死罪。王日乾于是上疏攻击郑贵妃的内侍姜严山跟孔学以及妖邪的王三诏用巫术诅咒皇太后、皇太子死，拥立福王。皇帝感到震惊和愤怒，绕着宫殿走了半天，说：“这种大事变，宰相为什么不说话？”内侍立即跪着呈上叶向高的奏疏。奏疏说：“这事跟往年的妖书有些类似，然而妖书是匿名的，难以查询，现在原告、被告都在，一经审讯就可以得出实情。陛下应当以不变应万变，皇上若稍有惊慌，那么朝廷内外就会大乱。至于他的言词牵连到贵妃、福王，实在是叫人痛恨之极。我跟九卿的意见是一样的，冒昧地向皇上报告。”皇帝读完后叹息说：“我父子兄弟的名誉能够保全了。”第二天，叶向高又说：“王日乾的奏疏不应该下发。如果发表出去，对上会惊动圣母，对下会惊动太子，贵妃、福王都会感到不安。应该扣留在禁中，而另外传令司法部门，追究各奸人的罪责，并且赶快确定明年春天福王回国的日期，来平息众人的议论，如果这样做，那么天下就会安然无事了。”皇帝完全采纳他的意见，太子、福王得以相安无事。贵妃最终不想让福王回他的封国，说冬天太后七十大寿，福王应留在京城庆贺。皇帝命令内阁宣布诏书。叶向高扣留皇上的诏书不宣读，请求今年冬天提前为太后举行寿礼，而让福王如期回封国。皇帝派太监到叶向高的私人住处，一定要他宣布诏书。叶向高说：“外廷纷纷传言皇上想利用贺寿的名义挽留福王，邀请一千多人跪在宫门前请求。现在宣读这道诏书，人心更加怀疑、吃惊，将要相信王日乾的妖言，朝廷一定不会安宁。圣母听到了，也一定不会快乐的。况且潞王也是圣母的爱子，也居在外地，为什么只对福王那么爱恋呢？”于是归还了皇帝那道诏书。皇帝不得已听从了他，福王这才回到封国。] 

叶向高曾上疏说：“当今天下酿成危害动乱的根源，大概有几种，但还不包括天灾人祸、寇匪强盗、物怪人妖。朝廷人才匮乏，是第一点。君臣之间闭塞隔膜，是第二点。官员们好胜喜欢争斗，是第三点。多多的贮藏，大量的积累，必有狂悖的事端出现，是第四点。道德风气一天比一天败坏，没有办法挽救，是第五点。假若陛下不奋然振作，选用一些老成持重的大臣，充实朝廷官署，将多年来废弛的政事一举革新的话，我担心国家的危亡，不在于外敌的侵略，而就在于朝廷内部啊。”言词十分痛切。皇帝心知他的忠诚却不能实行它。7] 

当初，叶向高进入内阁。不久，陈奏选用人才、治理财政的计策，极力请求填补空缺的官职，罢免矿税。发现皇帝不能依从他，于是陈奏君臣之间关系紧张的弊病。两次上疏乞求辞职，皇帝不答应。叶向高自从成为唯一的宰相，就请求增加阁臣，皇帝不听。等到吏部尚书孙丕扬因为举荐贤能不被任用而请求离职，叶向高特地上疏请求留用他，皇帝也不答复，叶向高于是称病不出。皇帝多次下诏，于是出来管理事务。不久，又说：“我多次请求辞职，都承皇上恩典挽留。皇帝不应当只关心我一个人的去留，而应当更关心国家的治乱。当今国家到处都是灾荒死亡，畿辅、中原、齐、鲁的流民塞满了道路，加上内外空虚，人才都没有任用。罪责不在别人身上，我怎能不辞职。况且陛下任用我，就应当实行我的建议。现在奏章不下发，大官不补任，选举任免制度得不到实行，我微薄的忠诚不能报答皇上，即使留任又有什么益处。皇上果真能采纳我的意见，而不只是让我徒占虚位，我的生命即使象朝露那样消失得快，我也三生有幸。”皇帝还不觉醒。京师发大水，全国很多地方报告水旱灾害。叶向高又说：“从阁臣到九卿台省，官府衙门都空无其人，南京九卿也只有二人。国家的方面大吏，从去年秋天到现在，还不曾任用一个人。陛下什么事情都不管，国家长此下去，我担心一旦发生变故，将不可收拾啊。”皇帝还是不觉醒。
    叶向高当宰相期间，务求调剂各大臣的感情，安抚不同的意见。然而当时党论已十分兴盛，御史郑继芳极力攻击给事中王元翰，拥护他们二人的人分成二派互相争斗。叶向高请求将他们的奏疏下发，下诏令部院评定是非曲直，处罚议论颠倒的一、二人，来警告其他的人，皇帝不理睬。各臣看到这样做并没有什么害处，就更加拉帮结派相互攻击。不久，又争论李三才事件，于是形成了帮派的势力。无锡顾宪成在家闲居，在东林书院讲学，朝臣羡慕他，争相跟他交游。李三才被攻击，顾宪成写信给叶向高和尚书孙丕扬，辩白他的贤能。正好辛亥年京官考察，攻击李三才的刘国缙因为其它过错登记在考核的名册上，乔应甲也因为年例被派往外地，他们的同党大哗。叶向高从大局出发，主持这件事，考核官吏的大典得以没有扰乱。而两个派系的争斗由此愈演愈烈。到后来，齐、楚、浙三大派系不遗余力地攻击东林党。逐渐到了天启年间，王绍徽等撰写所谓《东林点将录》，让魏忠贤按姓名驱逐朝臣。因为叶向高曾保护东林党人，被点名为东林党党魁。
   叶向高离职六年，光宗即位，特别下诏召回他。不久，明熹宗即位，又下诏催促他回京。叶向高多次推辞，都没有获准。天启元年（1621年）十月回到朝廷，再次成为首辅。说：“我服务皇帝祖父八年，奏章都由我草拟。即使是皇上想实行它，也派遣中使宣布。如有不同意的事情，我都极力争取，皇上的祖父也多半能听从，不想让宫中拟旨。陛下虚怀若谷，谦逊有礼，信任首辅，然而，偶尔也有因流传而滋生的疑义。应当慎重地对待诏书，所有的事情都命令我等草拟上报。”皇帝高兴地答应了。不久皇帝采纳叶向高的请求，发放国库银二百万两，作为东西方战争的急需。

    熹宗执政之初，满朝廷臣都是贤能英才，全国人民都高兴地希望国家得到治理。然而皇帝本来就很年轻，不能够辨别忠臣和奸臣。魏忠贤、客氏逐渐窃取了国家大权，阴谋杀害太监王安，逐渐赶走了吏部尚书周嘉谟和言官倪思辉等人。大学士刘一燝也极力请求离职。叶向高说：“客氏出宫又进宫，而顾命大臣刘一燝还赶不上一个保姆，致使大臣们在深不可测之地无法揣摩，这样的倾向应当防止。”魏忠贤看到叶向高的奏疏指责自己，十分怀恨叶向高。不久刑部尚书王纪被剥夺官籍，礼部尚书孙慎行、都御史邹元标先后被攻击离职。叶向高争论没有结果，于是请求跟邹元标一起罢免。皇帝不接受，魏忠贤更加怀恨叶向高
张廷玉《明史》：“向高为人光明忠厚，有德量，好扶植善类。”叶向高为人光明磊落，品性端正有抱负，喜欢扶持培养好人。第二次当宰相，事奉年幼的皇上，不能象明神宗时忠诚直谏，但还是有多次纠正。给事中章允儒请求减少上供的袍服。太监激皇帝发怒，命令廷杖章允儒。叶向高两次上疏营救，于是剥夺章允儒俸禄一年。御史帅众指责宫廷事务，太监请求皇帝把他派往外地，因为叶向高的营救而得以幸免。给事中傅魁营救王纪，皇上将要把他贬职流放，也因为叶向高替他说话，只是剥夺了他的俸禄。王纪被罢免后，御史吴牲、王祚昌举荐他，部议用原官职召回他。魏忠贤很不高兴，准备重罚文选郎，叶向高也营救，使他得以幸免。给事中陈良训上疏指责有权势的太监，魏忠贤摘取奏疏中“国家命运将要终结”的话，命令将他下狱，穷追教唆之人。叶向高以辞职相争，于是只剥夺陈良训的俸禄而已。熊廷弼、王化贞讨罪当死。言官劝皇帝尽快处决他们。叶向高请求等司法部门复核之后再决定。皇帝同意了。有人请求将全国各省、府、州、县的仓库储蓄全都搜刮运到京师，叶向高说：“省城的库藏都已穷尽了，封王的仓库里还稍有富余。倘若全都搜刮尽了，突然出现象山东白莲教叛乱一类的事变，拿什么去对付呢?”皇帝都不接受。
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