2019冠状病毒大瘟疫： 起源、影响与治疗

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摘要
此乃对相关文献所做的简明的最新综述，在自然的或基因工程设计的病毒性细菌性大瘟疫发生时，对作为应急治疗措施来救人性命的血清疗法的开发提供指导。本文通过对已发表科学文献的直接引用，来讨论2019年新型冠状病毒(2019-nCoV)的起源和2019新型冠状病毒病(COVID-19)的影响，以避免在这一导致人类生命和国际社会、经济巨大损失的非常重大事件上，出现错误判读。


这篇综述的目的，便是警告和纠正故意伪造科学文献和事件造成的国际误解。这种误解可能导致进一步破坏人类生命以及经济、政治关系。人们在做人生决定时，不应盲目无知。


关键词：
2019新型冠状病毒，2019冠状病毒病，血清疗法，大瘟疫大流行，瘟疫流行病，康复者血浆，冠状病毒，疫苗，细菌，突变，生物战武器。


目录
1  引言
曾经有过的和平
2  2019冠状病毒病的起源
3  2019冠状病毒病(COVID-19)的影响
4  2019冠状病毒病的治疗
4.1  监管和同情用药
4.2  进化中的解药
4.3  历史发展
4.4  用康复者血浆对付瘟疫
4.5  用康复者血清对付大瘟疫
4.6  从当下到康复
5  结语


1.  引言
科学家对他们的愿景充满激情，对他们的工作感到自豪，对他们的发明创造感到荣耀，对人类社会承担责任，所有这些都是为了人类的进步。正是在这种背景下，我写了这篇综述，希望生物战能被禁止，希望人类能团结起来，共同抗击像鼠疫、白喉和疟疾这样的自然瘟疫。


我这一代婴儿潮出生的人有幸生活在社会/经济繁荣、没有世界大战的时代。世界大战是最致命的。然而，在过去30年里，我们经历了2019冠状病毒病、H1N1流感、严重急性呼吸综合征(SARS)、H7N1流感、H7N9流感、中东呼吸综合征(MERS)、艾滋病和埃博拉病毒，这些恐怖事件摧毁了生命、经济、人际关系和交流，在我们相对短暂的生命中留下了焦虑、恐惧、不信任和歧视的阴影。2019冠状病毒病涉及211个国家77亿人的生计，在结束前估计超过25万人死亡，这些破坏仅次于世界大战。如果我们不赶快了结这场人类灾难，一年后的生活都将无法想象。


作为人类，我们需要制定应急治疗方案来救人性命，并在突发的病原性疾病时迅速重建和维持社会和谐与世界经济。随着生物战武器研发的不断竞争，无论是有意还是无意的突发疾病都会使某些国家不太适合居住，甚至对那些已经接种过疫苗并认为他们对病毒抗原已产生免疫耐受的国家来说，也是如此。我们会怀念我们曾有并珍视的美好文化。
 
曾经有过的和平
古生物学记录表明：大约35亿年前，病毒和细菌等简单生命是地球的原始居民。第1种哺乳动物出现在2亿年前，第1种恐龙出现在此前5000万年[1]。这些人类(智人)进化的祖先，在有细菌和病毒性病原体的条件下存活了2.5亿年。通过进化，他们形成了一整套高度特异性并十分有效的免疫监控系统，通过血液循环系统遍布全身。


到大约300万年前人类出现之时，我们的免疫系统已经进化，并与细菌和病毒这样的自然生物群之间保持着一种平衡，包括那些在2000万年前就有的飞行类哺乳动物蝙蝠中发现的细菌和病毒[2]。直到20世纪90年代后期，美国病毒学家和分子遗传学家们成功地编辑了病毒的脱氧核糖核酸(DNA)互补脱氧核糖核酸(cDNA)核糖核酸(RNA)信使核糖核酸(m-RNA)序列，这种平衡才被打破了。


到1998年，已经对多种基因病毒载体进行了检测，包括鼠逆转录病毒、重组腺病毒载体、腺相关病毒、生殖器单纯疱疹病毒(HSV)、埃博拉病毒(EBV)、人类免疫缺陷病毒(HIV)载体和杆状病毒。使用蛋白多肽与脂质体或聚合物的结合物来增强质粒脱氧核糖核酸(plasmid DNA)从核内体的释放。有些技术可以利用人类免疫缺陷1号病毒(HIV-1)设计出基因转移的载体，病毒与聚合物或阳离子脂质结合可以改进基因转移，细胞核定位信号肽与寡核苷酸的结合可以将它们导引到细胞核，分子开关系统的发明可以使基因被任意打开或者关闭[3]。
 


2.  2019冠状病毒病的起源
2019新型冠状病毒(2019-nCoV)基因组学表明：它是严重呼吸综合征(SARS)冠状病毒与人类免疫缺陷病毒(HIV)源的重组病毒。这两种病毒的系谱不同且相差甚远，并且由于它们存在的空间和时间不同，它们的重组体在自然环境中从未出现过[4]。因此，2019新型冠状病毒(2019-nCoV)不可能是自然的产物，而是人类基因工程的产物。


为了揭示2019新型冠状病毒(2019-nCoV)的科学起源，有必要了解基因治疗的某些相关科学报告。基因治疗包括故意改变活细胞遗传物质以预防或治疗疾病的干预措施[5]。美国食品和药品监督管理局(FDA)的这个定义，给基因疗法领域引进了两项主要技术：


1) 我的团队于1990年2月进行并于7月14日在《柳叶刀》杂志发表的肌母细胞疗法，是世界上第1个人类基因疗法和体细胞疗法[6]。通过天然的肌细胞生成和肌肉再生的自然细胞融合，基因正常的肌母细胞将其具有正常基因的、完全互补的细胞核，插入到遗传性杜氏肌营养不良症(DMD)的肌细胞中，使其产生肌营养蛋白(因遗传缺陷而在杜氏肌营养不良症的肌肉中无法产生的结构蛋白)。基因物质和信息在体内发生转移，而肌母细胞是基因转移的来源和载体。


发表在1990年6月3日星期日的《纽约时报》头版的吉娜·科拉塔(Gina Kolata)报道指出：“发现细胞移植对肌肉疾病有效：首次人体测试中肌肉萎缩症患者显示力量增强。”时任美国国家卫生研究院(NIH)病毒学主任的威廉·弗兰奇·安德森(French Anderson)[译注5][7]，他说，如果这一发现得到证实，“这将是一个里程碑。”[8]时任安娜堡的密歇根大学的基因治疗研究员的弗朗西斯·柯林斯(Francis Collins)博士[译注6]说，这项研究“是一项很有希望的领先技术……”。他认识到，“这里有一些真正的可能性……”这两位对肌母细胞技术的看法都是正确的[9]。彼得·高纳(Peter Gorner)在1992年4月6日《芝加哥论坛报》头版报道：“测试确定了基因治疗肌肉萎缩症的迹象”。


2) 单基因转导
1990年9月，安德森用逆转录病毒载体将腺苷脱氨酶(ADA)基因转移到一名4岁严重联合免疫缺陷(SCID)女孩的T细胞中[10]。尽管整合载体和腺苷脱氨酶(ADA)基因表达持续，但在基因治疗的两年中，受试者必须定期服药。作者的结论是：这种单基因疗法对于治疗这种非常罕见的疾病是安全有效的[11]。在此基础上，美国国家卫生研究院的安德森声称自己是第1个成功进行基因治疗的人[12]，并被美国人誉为“基因疗法之父”[11] [12]。
这项技术
的核心，是利用病毒作为载体，将有缺陷或缺失的基因的正常副本传送到患者的特定类型细胞中，希望治疗基因被表达以产生结构蛋白或调节蛋白，从而减轻疾病症状[13][14]。


然而，病毒载体基因移植技术并未像预期的那样拯救众生，而是如我预言的那样已害死多人。1999年，杰西·盖尔辛格(Jesse Gelsinger)和其他实验参与者的死亡与病毒相关[15]，这迫使美国食品和药品监督管理局(FDA)重新评估基因治疗法规，因而推迟了所有基因治疗项目的发展，包括我的基因治疗项目。而我的项目不用病毒，用的是被称为“肌母细胞”的人类体细胞。单基因转导技术的应用存在许多缺陷[9]。18年前的许多障碍[16] [17]至今仍未解决。


在过去30年里，人类基因组计划(HGP) [18]-[23]和体细胞基因疗法[10][11][16][24] [25] [26]引发了人们通过分子医学最终治愈大多数人类疾病的热情[27][28]。以其美国国家卫生研究院(NIH)院长的位置，并以其“上帝的语言”[23]，柯林斯不仅没有为COVID-19提供任何基因治疗，而是提出了“制造信念的证据”，用2019新型冠状病毒的自然起源说来误导世界[29]。


在所有的“如果”、“但是”、“可能”和“几乎肯定”中，柯林斯记录道：“那么，导致2019冠状病毒大瘟疫的新型冠状病毒的自然起源是什么？研究人员[30]尚无确切答案”。处于柯林斯这样位置的人们，因其直接雇主美国国会的政治压力，常常陷入不得不放弃自己的科学特长和选择的险恶境地。对这类违心压力，我也曾处于接收端，或更准确地说，处于不接受端[31]。


柯林斯接着写道：“现有的计算机模型预测，新型冠状病毒不会像SARS病毒那样与血管紧张素转换酶II (ACE2)结合。然而，令他们惊讶的是，研究人员发现新型冠状病毒的刺突蛋白实际上比计算机预测的要强得多。”在提出了两种基因组模型的间接证据后，柯林斯总结道：“不管怎样，这项研究几乎没留下空间允许反驳2019冠状病毒病(COVID-19)自然起源说。”[29]


柯林斯接着写道：“研究人员[30]继续分析与新型冠状病毒的整体分子结构或主干相关的基因组数据。他们的分析表明：新型冠状病毒基因组的主干与在2019冠状病毒病大瘟疫开始之后发现的蝙蝠冠状病毒的基因组最为相似。然而，从与血管紧张素转换酶II (ACE2)结合的部位看，类似于在穿山甲中发现的一种新病毒，穿山甲是一种长相怪异的动物，有时被称为有鳞食蚁兽。这为引起2019冠状病毒病的冠状病毒几乎肯定起源于自然界，提供了额外的证据。如果新型冠状病毒是在实验室制造的，科学家很可能会利用已知的冠状病毒主干来导致人类的严重疾病。”


柯林斯在最后这句话里说的是生物武器吗？柯林斯指的是什么样的科学家会故意给人类带来严重的疾病？在纳税人信任的国家卫生研究院院长职位上，柯林斯引用含糊其辞的参考文献[30]，并故意篡改以下所述的、经美国国家卫生研究院至少3个研究所支持的研究证实了的、已发表的科学研究文献，以误导世界，认为2019冠状病毒病(COVID-19)是起源于湖北蝙蝠的病毒的自然进化。


在此，我谨就2019新型冠状病毒是一种最初在美国生产的生物战武器，并且2019冠状病毒病(COVID-19)的出现是为美国巩固和维持国际政治和经济霸权而设计的预谋事件，提供直接而明确的证据。


2008年，从马蹄蝠中分离出了一组SARS样冠状病毒(SL-CoVs)，其刺突蛋白N端，同基于人类免疫缺陷病毒(HIV)的伪病毒系统相结合，并与表达人、果子狸或马蹄蝠的血管紧张素转换酶II (ACE2)分子的细胞系相结合。任[译注7]等人报告说：“除了SARS样冠状病毒和SARS冠状病毒的全长刺突蛋白外，通过将SARS冠状病毒刺突蛋白的不同序列插入到SARS样冠状病毒的刺突蛋白主干中，一系列的刺突蛋白嵌合体被构建了出来。”


这是一种“定向自然选择”：这个被设计的过程，通过对具有类人血管紧张素转换酶II (ACE2)受体的模型动物的细胞进行连续感染，来选择出一种致命的、传染性病毒。覆盖受体结合域(RBD)的嵌合刺突蛋白获得了通过人类血管紧张素转换酶II (ACE2)受体位点进入细胞的能力。中国作者证明：“在用BJ01-S同源序列替换一小段(aa 310到518) Rp3-S后，嵌合刺突蛋白模仿了BJ01-S在人类免疫缺陷(HIV)伪病毒检测系统中受体的使用功能。”这足以将SARS样冠状病毒刺突从非血管紧张素转换酶II (ACE2)结合转化为人类血管紧张素转换酶II (ACE2)结合，表明SARS样冠状病毒刺突蛋白在结构和功能上与SARS冠状病毒刺突蛋白基本兼容[32]。冠状病毒刺突糖蛋白负责细胞受体识别[32][33]、细胞向性[34][35]和宿主特异性[36]。


任等人还报道了SARS冠状病毒刺突蛋白不能利用蝙蝠RpACE2作为受体，这表明尽管马蹄蝠中存在多种SARS样冠状病毒，但它们不太可能是SARS冠状病毒的直接始祖病毒的天然宿主[32]。这是对SARS冠状病毒没有自然起源的含糊其辞的说法。


Hou等人(2010)[37]将上述研究扩展到来自另外7种蝙蝠的血管紧张素转换酶II (ACE2)分子，并使用人类免疫缺陷病毒(HIV)的伪型病毒[译注8]和活SARS冠状病毒的感染测定法，来测试它们与人类SARS冠状病毒刺突蛋白的相互作用。在澳大利亚动物健康实验室(AAHL)的生物安全4级(BSL4)条件下，在盖瑞·卡拉梅瑞(Gary Crameri)和珍妮弗·巴尔(Jennifer Barr)的帮助下进行了活SARS冠状病毒感染[38][39]。由中国政府资助的一个中国科学家团队报告所表明的结果是：“湖北省水鼠耳蝠和中华菊头蝠的血管紧张素转换酶II (ACE2)支持SARS冠状病毒刺突蛋白介导的病毒进入，尽管其效率不同于人类血管紧张素转换酶II (ACE2)。”此外，“几个关键残基的改变降低或提高了蝙蝠血管紧张素转换酶II (ACE2)受体的效率”[39]。


这种从蝙蝠到人的跨物种传染，以及在同一物种内人传人的基因工程构造体，效果如何呢？在麦那奇瑞(Menachery)所报告的、于2015年进行的一项国际合作研究中，为了掌握病毒在人群中的传播效率，通过基因工程改造实现了功能获得性突变(GOF)[译注9]并进行了测试。利用SARS冠状病毒的反向遗传系统[40]，生成了一种嵌合病毒，并在小鼠适应SARS冠状病毒的主干中表达了蝙蝠冠状病毒SHC014 [41]刺突蛋白。北卡罗莱纳大学(UNC)的合作研究表明：在野生型主干中编码SHC014刺突的病毒可以有效地利用SARS受体人类血管紧张素转换酶II (ACE2)的多个同源基因，在原代人气道细胞中有效复制，并在体外达到了与SARS冠状病毒瘟疫株相当的滴度。


此外，体内实验证明三同聚体嵌合病毒在小鼠肺中的复制具有显著的致病机制[41]。对现有的基于SARS的免疫治疗和预防方法的评估显示效果不佳；用新的刺突蛋白进行单克隆抗体和疫苗的方法均不能中和并免受冠状病毒感染。重新合成的、具有感染性的全长SHC014重组病毒，在体内外均表现出较强的病毒复制能力。


 
3. 2019冠状病毒病(COVID-19)的影响
麦那奇瑞(Menachery)等人2015年的文章[41]值得关注，因为它描述了通过国际合作对2019新型冠状病毒的原型进行了成功的基因工程改造，确认了它的传染破坏能力，证明没有有效的药物、疫苗或任何治疗或预防方法，并预测2019新型冠状病毒病将是超凡的。它描述道：“除了为应对未来新出现的病毒进行准备外，这种方式必须放在美国政府对功能获得性突变(GOF)研究强制暂停的背景下考虑。”虽然发出了停止呼吁，旨在终止14家美国研究机构从事的有风险的病毒学研究，但这样的努力是徒劳的[42]。


人类的聪明才智将病毒和蝙蝠的进化提前了100万年，使它们有了杀死人类的新能力。病毒重组[32][33]、宿主转换[32][33][34][35]和功能获得性突变(GOF)[41]的组合运用，业已实现。SARS冠状病毒以其在上呼吸道的广泛传播效率而闻名，真正的人类免疫缺陷病毒(HIV)质粒可以破坏被感染者的免疫系统；在这种情况下，病毒进入的目标是人类的血管紧张素转换酶II (ACE2)受体。对病毒重组技术和宿主转换技术组合使用的研究，已经在错误的方向上进行，这扰乱了人类、蝙蝠和病毒之间百万年的自然平衡。正是由于功能获得型突变(GOF)，一种脱氧核糖核酸工程技术，提高了SARS冠状病毒和人类免疫缺陷病毒(HIV)重组体(图1)在人类中的传染效率，使其达到了瘟疫和大瘟疫水平。



图1：被构造出模型的2019新型冠状病毒的同源三聚体刺突糖蛋白。来自人类免疫缺陷病毒(HIV)包膜蛋白的插入物用彩珠表示，出现在蛋白的结合位点。引自[47]。


从1998年的病毒穿梭载体P-shuttle SN Vector到现在的常规散布短回文重复序列簇(CRISPR)基因编辑技术，2019新型冠状病毒的原型SHC014CoV是病毒基因工程的雏形，也是致命的。这是最好的生物武器。它以科学的眼光和热情实施，发明人为其发明在资金和发表方面获得了应有的支持。然而，这项发明对人类和蝙蝠都没有好处；如果不加以控制，将会导致数以百万计的人和蝙蝠的死亡。它彻底改变了军事战争，无须部署军队、无须划定边界、无须宣战便可杀戮敌人，并且通常也不知道是否遭受了攻击或攻击的证据。这项发明使它的主人能够杀死有人类血管紧张素转换酶II (ACE2)受体的任何哺乳动物。


麦那奇瑞(Menachery)等人2015年发表的文章警告说，如果不加控制[41]，可能会出现大瘟疫。在《自然·医学》杂志上发表的那篇初稿的标题中，用了“对人类构成紧急危险”这样的短语。在发生2019冠状病毒病(COVID-19)的5年前，在技术霸权主义之乡美国，两位中国科学家分享了他们的学术进展，并在15位作者的长名单中被排在中间和倒数第2的位置[译注10]。他们与北卡罗来纳大学(UNC)合作研究的正是功能获得性突变(GOF)这种美国技术。北卡罗来纳大学靠近德特里克堡(FortDetrick)，这是一个生物安全4级(BSL4)的、生产和测试生物武器的生物防御重点实验室。功能获得性突变(GOF)对SARS冠状病毒人类免疫缺陷病毒(SARS-CoV/HIV)重组体进行了“涡轮增压”，并且第1次将其转化为世界上最强的、大瘟疫口径的生物武器。这便是2019新型冠状病毒的起源。


麦那奇瑞(Menachy)[译注11]等作者的成果中记录了：“V.D.M.设计、协调和进行实验，完成分析并撰写手稿。B.L.Y.设计了传染性克隆并重新获得了嵌合病毒……R.S.B.设计实验并撰写手稿。”这些人，便是截至2020年4月8日给211个国家带来1,852,021位确诊感染者及114,090位死者(这些数字正呈指数上升趋势)的2019冠状病毒病(COVID-19)这个生物炸弹的最初的设计者、科学责任人。



至于“对未来新发病毒的准备”，自5年前麦那奇瑞(Menachy)等人的文章发表以来，6天前，即2020年4月6日，只有拉尔夫·巴瑞克教授所在的北卡罗来纳大学的同一实验室发表过一篇文章，该实验室设计并测试过2019新型冠状病毒(2019-nCoV)原型。该文章记录了一种在小鼠身上试验过的疫苗可能是2019冠状病毒病(COVID-19)的潜在治疗方法。除此之外，目前还没有为保护人类生命而把传播2019新型冠状病毒的蝙蝠杀掉的文章。通过把2019新型冠状病毒(2019-nCoV)接种给蝙蝠来研究蝙蝠-病毒之间是否存在共生或寄生关系，以及蝙蝠免疫系统对这些自然或外来抗原的耐受性的研究记载，亦未见发表。


对一个有商业头脑的人来说，除非疫苗能卖出好利润，否则为什么要花钱制造一种能杀人的嵌合病毒，并找到针对这种病毒的疫苗呢？然而，即使北卡罗来纳大学团队自己开发这种疫苗也是极其困难的，甚至是不可能的[43]。由于来自不同病人的不同脱氧核糖核酸序列的嵌合病毒核糖核酸的巨大随机重组，原则上没有一种疫苗是完全有效的，甚至连来自北卡罗来纳大学(UNC)的巴瑞克(Baric)团队为美国人生产的疫苗也是无效的[43]。唯一科学有效的疫苗只能来自相同血型康复患者的混合抗血清[44][45]。立即能够给重型患者和危重型患者用上的疗法，只能是前述血清疗法。人自身的免疫系统是头号保护神。如果这也不顶用的话，为了救命，就不得不立即使用被动免疫原了[44][45]。


麦那奇瑞(Menachery)等人的研究得到了大量的资金资助。其论文“致谢”部分载明：“本手稿中的研究项目，通过编号为U19AI109761 (R.S.B.)、U19AI107810(R.S.B.)、AI085524 (W.A.M.)、F32AI102561 (V.D.M.)和K99AG049092 (V.D.M.)项目的奖励，得到了美国国家卫生研究院(NIH)的国家过敏症与感染病研究所、国家老龄化研究所的资助；通过编号为81290341(石正丽)、31470260 (葛行义)项目的奖励，得到了中国国家自然科学基金会的资助；并从生态健康联盟(EcoHealth Alliance)获得了美国国际开发署(USAID-EPT)‘新发大瘟疫威胁预测’项目的资助(石正丽)。人类气道上皮细胞培养项目，通过美国国家卫生研究院(NIH)编号为DK065988(S.H.R.)项目的奖金，得到了美国国家卫生研究院(NIH)国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究院的资助。我们还感谢M. T. Ferris (北卡罗莱纳大学遗传学系)对统计方法的评审，并感谢C·T·曾[译注12](德克萨斯大学医学部微生物学和免疫学系)提供Calu-3细胞。”


“致谢”部分的末尾，有一个极不寻常的罕见声明：“在暂停资助功能获得性突变(GOF)研究之前，已启动并进行了全长并嵌合SHC014重组病毒的实验，此后经美国国家卫生研究院(NIH)审查并批准继续开展研究。内容完全由作者负责，不一定代表国家卫生研究院的官方观点。”最后两句话构成了国家卫生研究院的免责声明。资助方在资助这个项目时是怎么想的？没有科学家会相信这个项目是为了人类、蝙蝠亦或病毒的利益。